Inhibition of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Dendritic Cells by Stereoisomers of 1-Methyl-Tryptophan Correlates with Antitumor Responses
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Notice bibliographique
Résumé
Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) is an immunosuppressive enzyme that contributes to tolerance in a number of biological settings. In cancer, IDO activity may help promote acquired tolerance to tumor antigens. The IDO inhibitor 1-methyl-tryptophan is being developed for clinical trials. However, 1-methyl-tryptophan exists in two stereoisomers with potentially different biological properties, and it has been unclear which isomer might be preferable for initial development. In this study, we provide evidence that the D and L stereoisomers exhibit important cell type-specific variations in activity. The L isomer was the more potent inhibitor of IDO activity using the purified enzyme and in HeLa cell-based assays. However, the D isomer was significantly more effective in reversing the suppression of T cells created by IDO-expressing dendritic cells, using both human monocyte-derived dendritic cells and murine dendritic cells isolated directly from tumor-draining lymph nodes. In vivo, the d isomer was more efficacious as an anticancer agent in chemo-immunotherapy regimens using cyclophosphamide, paclitaxel, or gemcitabine, when tested in mouse models of transplantable melanoma and transplantable and autochthonous breast cancer. The D isomer of 1-methyl-tryptophan specifically targeted the IDO gene because the antitumor effect of D-1-methyl-tryptophan was completely lost in mice with a disruption of the IDO gene (IDO-knockout mice). Taken together, our findings support the suitability of D-1-methyl-tryptophan for human trials aiming to assess the utility of IDO inhibition to block host-mediated immunosuppression and enhance antitumor immunity in the setting of combined chemo-immunotherapy regimens.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle