The Restorative Effect of Flt3-Ligand and IL-7 On CD4+ T Cell Homeostatic Proliferation During Graft-Versus-Host Disease
Notice bibliographique
Résumé
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (SCT) is the best treatment for numerous types of hematological malignancies. However, graft-versus-host disease (GVHD) is the major cause of morbidity and mortality and its effect on T cell regeneration greatly exacerbates the immunodeficiency normally associated with this treatment. As a result, patients with GVHD are profoundly lymphopenic and T cell reconstitution typically takes several months or years. We previously reported that IL7Ra-/- mice have a peripheral lymphoid niche that is highly permissive for homeostatic proliferation (HP) of CD4+ T cells. Given that CD4+ T cells regeneration is impaired during GVHD, we hypothesized that using IL7Ra-/- bone marrow (BM) might improve their recovery in GVHD hosts. To study the impact of GVHD on the peripheral niche regulating CD4 HP, we used the mouse model B6 into B6D2F1. Since IL7Ra-/- DCs support efficiently HP of naïve CD4+ T cells during lymphopenia, we used BM stem cells from B6IL7Ra-/- mice and induced GVHD by adding 1x106 B6 T cells. Finally, to understand the impact of GVHD on HP, we transferred CFSE labelled anti-HY CD4+ T cells (Marilyn) into GVHD hosts and measured their homeostatic proliferation 7 days later. In non GVHD hosts, Marilyn T cells underwent robust HP while they completely failed in GVHD hosts. Absence of HP during GVHD was associated with a severe depletion of all DC subsets, including myeloid, lymphoid and pDCs. Low number of DCs during GVHD was in part due to their elimination by GVHD T cells but most importantly to a myelosuppression affecting DC production from BM progenitor cells. Interestingly, treatment of GVHD mice with FLT3 ligand (FL) significantly increased the number of DCs, yet it was insufficient for restoring CD4 HP. Given that stromal cells and IL7 mRNA levels were also diminished in GVHD hosts, we provided both FL and IL-7 to GVHD mice and significantly restored HP of Marilyn CD4+ T cells in this setting. Thus far, our data support a model wherein loss of CD4 HP during GVHD relates to lower numbers of DC and diminished systemic IL7.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».