Convergence of Ser/Thr and Two-component Signaling to Coordinate Expression of the Dormancy Regulon in Mycobacterium tuberculosis*
Notice bibliographique
Résumé
Signal transduction in Mycobacterium tuberculosis is mediated primarily by the Ser/Thr protein kinases and the two-component systems. The Ser/Thr kinase PknH has been shown to regulate growth of M. tuberculosis in a mouse model and in response to NO stress in vitro. Comparison of a pknH deletion mutant (ΔpknH) with its parental M. tuberculosis H37Rv strain using iTRAQ enabled us to quantify >700 mycobacterial proteins. Among these, members of the hypoxia- and NO-inducible dormancy (DosR) regulon were disregulated in the ΔpknH mutant. Using kinase assays, protein-protein interactions, and mass spectrometry analysis, we demonstrated that the two-component response regulator DosR is a substrate of PknH. PknH phosphorylation of DosR mapped to Thr198 and Thr205 on the key regulatory helix α10 involved in activation and dimerization of DosR. PknH Thr phosphorylation and DosS Asp phosphorylation of DosR cooperatively enhanced DosR binding to cognate DNA sequences. Transcriptional analysis comparing ΔpknH and parental M. tuberculosis revealed that induction of the DosR regulon was subdued in the ΔpknH mutant in response to NO. Together, these results indicate that PknH phosphorylation of DosR is required for full induction of the DosR regulon and demonstrate convergence of the two major signal transduction systems for the first time in M. tuberculosis. Signal transduction in Mycobacterium tuberculosis is mediated primarily by the Ser/Thr protein kinases and the two-component systems. The Ser/Thr kinase PknH has been shown to regulate growth of M. tuberculosis in a mouse model and in response to NO stress in vitro. Comparison of a pknH deletion mutant (ΔpknH) with its parental M. tuberculosis H37Rv strain using iTRAQ enabled us to quantify >700 mycobacterial proteins. Among these, members of the hypoxia- and NO-inducible dormancy (DosR) regulon were disregulated in the ΔpknH mutant. Using kinase assays, protein-protein interactions, and mass spectrometry analysis, we demonstrated that the two-component response regulator DosR is a substrate of PknH. PknH phosphorylation of DosR mapped to Thr198 and Thr205 on the key regulatory helix α10 involved in activation and dimerization of DosR. PknH Thr phosphorylation and DosS Asp phosphorylation of DosR cooperatively enhanced DosR binding to cognate DNA sequences. Transcriptional analysis comparing ΔpknH and parental M. tuberculosis revealed that induction of the DosR regulon was subdued in the ΔpknH mutant in response to NO. Together, these results indicate that PknH phosphorylation of DosR is required for full induction of the DosR regulon and demonstrate convergence of the two major signal transduction systems for the first time in M. tuberculosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».