Novel Riboswitch Ligand Analogs as Selective Inhibitors of Guanine-Related Metabolic Pathways
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Riboswitches are regulatory elements modulating gene expression in response to specific metabolite binding. It has been recently reported that riboswitch agonists may exhibit antimicrobial properties by binding to the riboswitch domain. Guanine riboswitches are involved in the regulation of transport and biosynthesis of purine metabolites, which are critical for the nucleotides cellular pool. Upon guanine binding, these riboswitches stabilize a 5'-untranslated mRNA structure that causes transcription attenuation of the downstream open reading frame. In principle, any agonistic compound targeting a guanine riboswitch could cause gene repression even when the cell is starved for guanine. Antibiotics binding to riboswitches provide novel antimicrobial compounds that can be rationally designed from riboswitch crystal structures. Using this, we have identified a pyrimidine compound (PC1) binding guanine riboswitches that shows bactericidal activity against a subgroup of bacterial species including well-known nosocomial pathogens. This selective bacterial killing is only achieved when guaA, a gene coding for a GMP synthetase, is under the control of the riboswitch. Among the bacterial strains tested, several clinical strains exhibiting multiple drug resistance were inhibited suggesting that PC1 targets a different metabolic pathway. As a proof of principle, we have used a mouse model to show a direct correlation between the administration of PC1 and the reduction of Staphylococcus aureus infection in mammary glands. This work establishes the possibility of using existing structural knowledge to design novel guanine riboswitch-targeting antibiotics as powerful and selective antimicrobial compounds. Particularly, the finding of this new guanine riboswitch target is crucial as community-acquired bacterial infections have recently started to emerge.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle