Structural Model for Dihydropyridine Binding to L-type Calcium Channels
Notice bibliographique
Résumé
1,4-Dihydropyridines (DHPs) constitute a major class of ligands for L-type Ca(2+) channels (LTCC). The DHPs have a boat-like, six-membered ring with an NH group at the stern, an aromatic moiety at the bow, and substituents at the port and starboard sides. Various DHPs exhibit antagonistic or agonistic activities, which were previously explained as stabilization or destabilization, respectively, of the closed activation gate by the portside substituents. Here we report a novel structural model in which agonist and antagonist activities are determined by different parts of the DHP molecule and have different mechanisms. In our model, which is based on Monte Carlo minimizations of DHP-LTCC complexes, the DHP moieties at the stern, bow, and starboard form H-bonds with side chains of the key DHP-sensing residues Tyr_IIIS6, Tyr_IVS6, and Gln_IIIS5, respectively. We propose that these H-bonds, which are common for agonists and antagonists, stabilize the LTCC conformation with the open activation gate. This explains why both agonists and antagonists increase probability of the long lasting channel openings and why even partial disruption of the contacts eliminates the agonistic action. In our model, the portside approaches the selectivity filter. Hydrophobic portside of antagonists may induce long lasting channel closings by destabilizing Ca(2+) binding to the selectivity filter glutamates. Agonists have either hydrophilic substituents or a hydrogen atom at their portside, and thus lack this destabilizing effect. The predicted orientation of the DHP core allows accommodation of long substituents in the domain interface or in the inner pore. Our model may be useful for developing novel clinically relevant LTCC blockers.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».