Sensitization of ara‐C‐resistant lymphoma cells by a pronucleotide analogue
Notice bibliographique
Résumé
Adequate intracellular concentrations of ara-CMP, the monophosphorylated derivative of ara-C, are essential for its cytotoxicity. The critical step for ara-CMP formation is intracellular phosphorylation of ara-C by deoxycytidine kinase (dCK). A common nucleoside resistance mechanism is mutation affecting the expression or the specificity of dCK. We describe the ability of a tert-butyl S-acyl-thioethyl (SATE) derivative of ara-CMP (UA911) to circumvent ara-C resistance in a dCK-deficient human follicular lymphoma cell line (RL-G). The RL-G cell line was produced by continuous exposure to gemcitabine and displayed low dCK mRNA and protein expression that conferred resistance both to ara-C (2,250-fold) and to gemcitabine (2,092-fold). RL-G cells were able to take up the UA911 pronucleotide by diffusion and metabolize it to the corresponding ara-CMP and ara-CTP nucleotides, exhibiting a 199-fold reduction in resistance ratios, and a similar cell cycle arrest to the parental RL-7 cells. Exposures to 10, 50 or 100 microM concentrations of UA911 produced 160 +/- 7, 269 +/- 8 and 318 +/- 62 pmol ara-CTP/mg protein in RL-7 cells, and 100 +/- 12, 168 +/- 10 and 217 +/- 39 pmol ara-CTP/mg protein in RL-G cells, respectively. Exposure of RL-G cells to underivatized, radiolabeled ara-C produced no detectable amounts of the active triphosphate metabolites. We conclude that the UA911 pronucleotide is capable of overcoming dCK-mediated resistance. This result can be attributed to the unique cellular metabolism of the SATE pronucleotides giving rise to the intracellular delivery of ara-CMP to dCK-deficient cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».