Induced Fit—The Key for Understanding LSD Activity? A 4D-QSAR Study on the 5-HT2A Receptor System
Notice bibliographique
Résumé
Using a 4D-QSAR approach (software Quasar) allowing for multiple-conformation, orientation and protonation-state ligand representation as well as for the simulation of induced-fit phenomena, we have validated a family of receptor surrogates for the 5-HT2A receptor system. The evolution was based on a population of 200 receptor models and simulated during 6,000 cross-over steps, corresponding to 30 generations. It yielded a cross-validated r2 of 0.951 for the 23 ligands of the training set and a predictive r2 of 0.859 for the 7 ligands of the test set. In this simulation, all ligand molecules were represented by four different conformers, obtained from a Monte-Carlo search in implicit aqueous solution. A series of six scramble tests (with an average predictive r2 of −1.05) indicate a high sensitivity of the surrogate family towards the biological data. The quantitative analysis of the contribution of the individual functional groups to the free energy of ligand binding, ΔG°, reveals that the key factors for strong binding—and hence activity—are the ligand desolvation energy and the costs associated with induced fit, the adaptation of the receptor-binding site to the ligand topology. While the ammonium functionality is essential for recognition, its contribution to ΔG° is not favorable due to a high desolvation energy; important groups are rather methoxy and halide substituents. For most ligand molecules, the evolution does not select the lowest-energy conformer, contrary to previous assumptions in a corresponding 3D-QSAR study.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».