Short Telomeres Resulting from Heritable Mutations in the Telomerase Reverse Transcriptase Gene Predispose for a Variety of Malignancies
Notice bibliographique
Résumé
Telomeres are composed of long arrays of TTAGGG repeats and associated proteins that act as a protective cap for chromosome ends. The length of telomere repeats is set in the germline but decreases in somatic cells, primarily as a function of DNA replication. Progressive telomere shortening limits stem cell divisions and probably acts as a tumor suppressor mechanism. Using a sensitive PCR method to detect the length of individual telomere repeats on specific chromosomes, we confirmed that telomere length decreases from primitive to more differentiated human cell types within the hematopoietic hierarchy. Genetic mutations in the components of telomerase (the RNA template sequence hTERC, reverse transcriptase hTERT, and Syskerin DKC1) have recently been implicated in a variety of bone marrow failure syndromes, idiopathic pulmonary fibrosis, and more recently, acute myeloid leukemia (AML). The majority of mutations discovered in AML patients were heritable and resulted in partial loss of telomerase activity, a finding counterintuitive to the requirement of telomerase in cancer cells. We have found heritable hypomorphic TERT mutations in other cancers as well, and we propose that such mutations result in short telomeres and premature loss of stem cells. Loss of normal stem cells could provide strong selection for abnormal cells incapable of responding to DNA damage signals originating from short telomeres. Such cells will have a DNA repair defect resulting in genomic instability and a mutator phenotype. Our findings point to an intimate connection between senescence and cancer and highlight the important role of telomeres in the biology of normal and malignant human cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».