P4‐220: DEVELOPMENT OF TRYPTOPHAN‐BASED BETA‐AMYLOID ANTI‐AGGREGANTS
Notice bibliographique
Résumé
As part of our ongoing search to identify “endogenous anti-Alzheimer's molecules” within the human brain we have focussed on indoleamine-2,3-dioxygenase [IDO] and tryptophan [trp]. Although the essential amino acid trp can be metabolised via different pathways, a major route is the kynurenine pathway; IDO is the first enzyme of the pathway and is strongly stimulated by inflammatory molecules, particularly within the innate immune system. Various immunohistochemistry studies have demonstrated that the density of IDO-immuno-positive cells is significantly higher in both human brain with Alzheimer's disease [AD] and AD mice brain, suggesting that IDO-mediated activation of trp catabolism may be involved in amyloid aggregation and in neurofibrillary tangle formation. Accordingly, we sought to design trp analogues as possible anti-protein misfolding agents. We designed analogues of trp as putative IDO inhibitors. This was achieved by two approaches: a) designing analogues of trp by replacing functional groups with trp using bioisosteric replacements (e.g. tetrazole replacing carboxylate); or b) molecular modelling of the IDO enzyme active site. Compounds were synthesized, purified and evaluated in a battery of in vitro assays. Thirty five monocyclic heteroaromatic analogues of trp were synthesized (different from bi-aromatic analogues previously prepared by us). Eight of these analogues demonstrate micromolar/sub-micromolar efficacy in the following in vitro assays: [i] inhibiting Aβ-mediated increase in IL-1β, IL-4, IL-6, and/or TNFα cytokine release from neural tissue; [ii] inhibiting Abeta and tau aggregation (thioflavin-T Abeta aggregation fluorescence assay, thioflavin-S tau aggregation fluorescence assay, [iii] preventing Abeta conformational change to beta-sheet in circular dichroism, [iv] blocking Abeta misfolding in electron microscopy Abeta aggregation and Abeta42 biotinylated oligomerization assays; [v] able to cross the blood-brain barrier in both in vitro and in vivo models (MDR1-MDCK, mouse brain exposure PK with brain/plasma B/P >1). Two compounds demonstrated in vivo efficacy (radial arm water maze, Morris water maze) in APP/PS1 doubly transgenic amyloid mouse model of AD. IDO is a druggable target for the identification of new chemical entities as putative therapeutics for AD. Analogues of trp designed to inhibit IDO have in vitro and in vivo efficacy in the prevention of Abeta and tau misfolding.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».