Inhibition of ERK activation enhances the repair of double-stranded breaks via non-homologous end joining by increasing DNA-PKcs activation
Notice bibliographique
Résumé
Non-homologous end joining (NHEJ) is one of the major pathways that repairs double-stranded DNA breaks (DSBs). Activation of DNA-PK is required for NHEJ. However, the mechanism leading to DNA-PKcs activation remains incompletely understood. We provide evidence here that the MEK-ERK pathway plays a role in DNA-PKcs-mediated NHEJ. In comparison to the vehicle control (DMSO), etoposide (ETOP)-induced DSBs in MCF7 cells were more rapidly repaired in the presence of U0126, a specific MEK inhibitor, based on the reduction of γH2AX and tail moments. Additionally, U0126 increased reactivation of luciferase activity, which resulted from the repair of restriction enzyme-cleaved DSBs. Furthermore, while inhibition of ERK activation using the dominant-negative MEK1K97M accelerated the repair of DSBs, enforcing ERK activation with the constitutively active MEK1Q56P reduced DSB repair. In line with MEK activating ERK1 and ERK2 kinases, knockdown of either ERK1 or ERK2 increased DSB repair. Consistent with the activation of DNA-PKcs being required for NHEJ, we demonstrated that inhibition of ERK activation using U0126, MEK1K97M, and knockdown of ERK1 or ERK2 enhanced ETOP-induced activation of DNA-PKcs. Conversely, enforcing ERK activation by MEK1Q56P reduced ETOP-initiated DNA-PKcs activation. Taken together, we demonstrate that ERK reduces NHEJ-mediated repair of DSBs via attenuation of DNA-PKcs activation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».