Abstract B29: Defining subclonal signaling heterogeneity in glioblastoma multiforme (GBM)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma Multiforme (GBM, WHO grade IV) is the most common and malignant brain tumor of the adult central nervous system, with a median survival of between 12 and 15 months. Interestingly, the presence of genetically unique subclones in GBMs has been previously implicated in GBMs using Fluorescence in situ hybridization (FISH) and surgical multisampling approaches.1,2 The purpose of this study are to unequivocally demonstrate clinically relevant phenotypic heterogeneity in GBM subclones, and to identify genetic and phenotypic biomarkers predictive of subclonal drug responses. Previous work in the Dirks laboratory has allowed for the generation of 44 single-cell derived clonal cultures from 4 GBM tumors, by Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) and clonal expansion in vitro. Comparisons of clones derived from the same tumor uniquely allows for the identification and characterization of genetic and functional intratumoral diversity in GBM. We demonstrate that single-cell derived clonal cultures from the same primary tumor can differ in key phenotypes such as proliferation in vitro and responsiveness to the chemotherapeutic Temozolomide. Our work has also shown that expression of the oncogene EGFRvIII is exclusive to some clones within a tumor, and not others. Profiling of basal and activated EGFR signaling states also revealed subclonal variability in pERK and pS6 activity, suggesting subclonal differences in pathway dependencies which could be exploited for targeted therapies. Importantly, we observed clonal differences in sensitivity to the EGFR small molecule inhibitor Erlotinib, suggesting that clonal phenotypes can be correlated to differences in signaling activity between tumor subclones. The existence of inherently drug resistant clones in GBM tumors may lead to ineffective therapies and tumor relapses, and subclonal interrogation of patient specimens may lead to better treatment stratification. References 1) Snuderl, M., L. Fazlollahi, et al. “Mosaic amplification of multiple receptor tyrosine kinase genes in glioblastoma.” Cancer Cell 20, 810-817(2011). 2) Sottoriva, A., I. Spiteri, et al. (2013). “Intratumor heterogeneity in human glioblastoma reflects cancer evolutionary dynamics.” Proc Natl Acad Sci USA 110, 4009-4014(2013). Citation Format: Xiaoyang Lan, Mona Meyer, Jüri Reimand, Xueming Zhu, Michelle Kushida, Renee Head, Ian Clarke, Gary Bader, Peter Dirks. Defining subclonal signaling heterogeneity in glioblastoma multiforme (GBM). [abstract]. In: Proceedings of the Third AACR International Conference on Frontiers in Basic Cancer Research; Sep 18-22, 2013; National Harbor, MD. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2013;73(19 Suppl):Abstract nr B29.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».