Role of p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis and Phosphorylated Akt in Melanoma Cell Growth, Apoptosis, and Patient Survival
Notice bibliographique
Résumé
Malignant melanoma is an aggressive and chemoresistant form of skin cancer characterized by rapid metastasis and poor patient prognosis. The development of innovative therapies with improved efficacy is critical to treatment of this disease. Here, we show that aberrant expression of two proteins, p53 up-regulated modulator of apoptosis (PUMA) and phosphorylated Akt (p-Akt), is associated with poor patient survival. Using tissue microarray analysis, we found that patients exhibiting both weak PUMA expression and strong p-Akt expression in their melanoma tumor tissue had significantly worse 5-year survival than patients with either weak PUMA or strong p-Akt expression alone (P < 0.001). Strikingly, no patients exhibiting strong PUMA expression and weak p-Akt expression in primary tumor tissue died within 5 years of diagnosis. We propose a two-pronged therapeutic strategy of (a) boosting PUMA expression and (b) inhibiting Akt phosphorylation in melanoma tumor tissue. Here, we report that a recombinant adenovirus containing human PUMA cDNA (ad-PUMA) efficiently inhibits human melanoma cell survival in vitro, rapidly induces apoptosis, and dramatically suppresses human melanoma tumor growth in a severe combined immunodeficient mouse xenograft model. In melanoma cells strongly expressing p-Akt, we show that Akt/protein kinase B signaling inhibitor-2 (API-2; a small-molecule Akt inhibitor) reduces cell survival in a dose- and time-dependent manner and enhances ad-PUMA-mediated growth inhibition of melanoma cells. Finally, we show that, by combining ad-PUMA and API-2 treatments, human melanoma tumor growth can be inhibited by >80% in vivo compared with controls. Our results suggest that a strategy to correct dysregulated PUMA and p-Akt expression in malignant melanoma may be an effective therapeutic option.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».