Free Energy Calculations on the Binding of Natural Latrunculins and Semi-synthetic Derivatives to G-Actin
Notice bibliographique
Résumé
Latrunculins are significant biological molecules isolated from Negombata species, characterized by a macrocyclic lactone ring and a 2-thiazolidinone moiety. In vitro experiments revealed that the latrunculins disrupt actin polymerization. Despite having a wide variety of biological activities, their direct therapeutic use is limited by cytotoxicity. However modified latrunculins show great potential to have a wide range of useful biological activities including related to Alzheimer's disease [1,2]. We have designed a few synthetically feasible analogs of Latrunculin B with intentions to have compounds with reduced toxicity and better binding. Both naturally available and newly designed molecules were subjected to induced fit docking into G-actin. Molecular dynamics simulations and binding free energy (BFE) calculations of G-actin and the latrunculins were carried out. The docking studies revealed the binding mode of latrunculin B and analogs and were helpful to suggest possible modifications to reduce the toxicity [3]. The BFE calculations agreed well with actin polymerization inhibition data demonstrating that the recently isolated oxalatrunculin B binds more weakly than latrunculins A and B to G-actin. The binding of the latrunculins to G-actin and details of the protein-ligand interactions explain the decrease in activity of oxalatrunculin B and semi-synthetic analogs, reduced inhibition which should be beneficial for avoiding general toxicity. Acknowledgements: NIH National Center for Research Resources C06 RR-14503-01 and 5P20RR021929; National Science Foundation EPS-0556308. PRD is a University of Mississippi NIH CORE-NPN Natural Products Neuroscience Fellow. References: [1] Harms C, et al. (2004), Mol Cell Neurosci. 25: 69–82. [2] Fulga TA, et al. (2007), Nat Cell Biol, 9: 139–48. [3] Ahmed SA, et al. (2007), Org Lett, 9: 4773–4776.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».