Abstract 2790: Localization of the binding site for Peloruside A and Laulimalide on beta-tubulin by physical and biological means
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Peloruside A (Pel) and laulimalide (Laul) are microtubule-stabilizing natural products that were discovered recently compared to more established agents such as the taxanes and the epothilones. The activities of Pel and Laul are synergistic with taxanes or epothilones but not with each other, indicating separate binding sites and distinct mechanisms for Pel and Laul compared to taxanes and epothilones. Hence the location and nature of the Pel / Laul binding site is of interest. We have identified this site by a physical method (mass spec H-D footprinting) and a biological one: isolating Pel-resistant mutants of human ovarian carcinoma cells (A2780 (1A9)). Four Pel-resistant lines were obtained with single-base mutations in class I β-tubulin which resulted in the following substitutions: R306H, Y340S, N337D, and A296S in various combinations. The mutations localize to the peptides identified by the mass spec method, and center on a cleft in which modeling indicates that the Pel and Laul side chains dock. The site is accessible from the outside of the microtubule and does not overlap the Taxol site on β-tubulin. The Pel resistant lines are cross resistant to Laul, but not to any other microtubule stabilizing drug, and show no cross-sensitivity to microtubule destabilizing drugs. Citation Format: {Authors}. {Abstract title} [abstract]. In: Proceedings of the 103rd Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2012 Mar 31-Apr 4; Chicago, IL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2012;72(8 Suppl):Abstract nr 2790. doi:1538-7445.AM2012-2790
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».