Engagement of the GABA to KCC2 Signaling Pathway Contributes to the Analgesic Effects of A<sub>3</sub>AR Agonists in Neuropathic Pain
Notice bibliographique
Résumé
More than 1.5 billion people worldwide suffer from chronic pain, yet current treatment strategies often lack efficacy or have deleterious side effects in patients. Adenosine is an inhibitory neuromodulator that was previously thought to mediate antinociception through the A1 and A2A receptor subtypes. We have since demonstrated that A3AR agonists have potent analgesic actions in preclinical rodent models of neuropathic pain and that A3AR analgesia is independent of adenosine A1 or A2A unwanted effects. Herein, we explored the contribution of the GABA inhibitory system to A3AR-mediated analgesia using well-characterized mouse and rat models of chronic constriction injury (CCI)-induced neuropathic pain. The deregulation of GABA signaling in pathophysiological pain states is well established: GABA signaling can be hampered by a reduction in extracellular GABA synthesis by GAD65 and enhanced extracellular GABA reuptake via the GABA transporter, GAT-1. In neuropathic pain, GABAAR-mediated signaling can be further disrupted by the loss of the KCC2 chloride anion gradient. Here, we demonstrate that A3AR agonists (IB-MECA and MRS5698) reverse neuropathic pain via a spinal mechanism of action that modulates GABA activity. Spinal administration of the GABAA antagonist, bicuculline, disrupted A3AR-mediated analgesia. Furthermore, A3AR-mediated analgesia was associated with reductions in CCI-related GAD65 and GAT-1 serine dephosphorylation as well as an enhancement of KCC2 serine phosphorylation and activity. Our results suggest that A3AR-mediated reversal of neuropathic pain increases modulation of GABA inhibitory neurotransmission both directly and indirectly through protection of KCC2 function, underscoring the unique utility of A3AR agonists in chronic pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».