Dominant-Negative HIF-3α4 Suppresses VHL-Null Renal Cell Carcinoma Progression
Notice bibliographique
Résumé
The most prevalent mutations associated with the development of clear-cell renal cell carcinoma (CC-RCC) are the loss-of-function mutations of von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene. These mutations invariably result in an inappropriate accumulation of HIF-alpha due to a failure of VHL as a substrate-recognition component of an E3 ubiquitin ligase complex to target HIFalpha for oxygen-dependent ubiquitin-mediated destruction. Stabilization of HIF-2alpha, but not HIF-1alpha, is the critical oncogenic event upon the functional loss of VHL in the development of CC-RCC. Here, we show that HIF-3alpha4, an alternatively spliced variant of human HIF-3alpha with similar domain structure as the murine inhibitory PAS protein (IPAS), forms an abortive transcriptional complex with HIF-2alpha and prevents the engagement of HIF-2 to the hypoxia-responsive elements (HREs) located in the promoter/ enhancer regions of hypoxia-inducible genes. In addition, the re-expression of HIF-3alpha4 in VHL-null 786-O CC-RCC cells via adenovirus decreases the endogenous expression of HIF-2-driven gene expression and suppresses the growth of 786-O tumor xenografts in SCID mice. These results suggest that HIF-3alpha4 is a naturally occurring dominant-negative HIF-3alpha splice isoform with tumor suppressive activity and support the targeted delivery of HIF-3alpha4 as a potential therapeutic option to curtail HIF-dependent tumor progression.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».