Synthesis of Peptidyl Ene Diones: Selective Inactivators of the Cysteine Proteinases
Notice bibliographique
Résumé
A series of synthetic peptides in which the C-terminal carboxyl grouping (-CO(2)H) of each has been chemically converted into a variety of ene dione derivatives (-CO-CH=CH-CO-X; X = -H, -Me, -OBut, -OEt, -OMe, -CO-OMe), have been prepared and tested as inactivators against typical members of the serine and cysteine protease families. For example, the sequences Cbz-Pro-Phe-CH=CH-CO-OEt (I) which fulfils the known primary and secondary specificity requirements of the serine protease chymotrypsin, and Cbz-Phe-Ala-CH=CH-CO-OEt (II) which represents a general recognition sequence for cysteine proteases such as cathepsins B, L and S, have been tested as putative irreversible inactivators of their respective target proteases. It was found that, whereas II, for example, functioned as a time-dependent, irreversible inactivator of each of the cysteine proteases, I behaved only as a modest competitive reversible inhibitor of chymotrypsin. Within the simple ester sequences Cbz-Phe-Ala-CH=CH-CO-R, the rank order of inhibitor effectiveness decreases in the order R = -OMe > -OEt >> -OBut. It was also found that the presence of both an unsaturated double bond and an ester (or alpha-keto ester) moiety were indispensable for obtaining irreversible inactivators. Of the irreversible inactivators synthesized, Cbz-Phe-Ala-CH=CH-CO-CO-OEt (which contains a highly electrophilic alpha-keto ester grouping) was found to be the most effective exhibiting, for example, second-order rate constants of approximately 1.7 x 10(6)M(-1)min(-1) and approximately 4.9 x 10(4)M(-1)min(-1) against recombinant human cathepsin S and human spleenic cathepsin B, respectively. This initial study thus holds out the promise that this class of inactivator may well be specific for the cysteine protease subclass.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».