Abstract S5-6: Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancers.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Breast cancer genome sequencing projects, performed by the genome sequencing centers in the U.S., Canada, and the U.K., are elucidating the somatic mutations and other genomic alterations that occur in human breast cancer. These studies recently identified somatic HER2 mutations in breast cancers lacking HER2 gene amplification. Results: Compilation of data from seven sequencing studies documented 22 patients with somatic HER2 mutations. These mutations clustered in three regions. The first cluster was at amino acid (aa) 309–310 (exon 8), located in the extracellular domain. These aa residues form part of the HER2 dimerization interface. The second cluster was at aa 755–781, located in the kinase domain (exons 19–20). This was the most common location for HER2 mutations, with 17 out of 22 patients having somatic mutations here. The third region was at aa 835–896, also in the kinase domain (exons 21–22). Using multiple experimental approaches (cell line experiments, in vitro kinase assays, protein structure modeling, and xenograft experiments), we tested seven of these HER2 mutations and showed that 4 of them are activating mutations that are sensitive to lapatinib and trastuzumab. Another 2 mutations were found to be lapatinib resistant and we determined their sensitivity to neratinib, canertinib, and gefitinib. Conclusions: These findings biologically validate somatic HER2 mutations as good targets for breast cancer treatment, but the appropriate choice of targeted drug is dependent on the precise mutation present. This study is among the first to functionally characterize mutations identified by breast cancer genome sequencing. A prospective, multi-institutional clinical trial has been launched to screen for HER2 mutation positive patients and determine the clinical outcome of treatment with HER2 targeted drugs. Citation Information: Cancer Res 2012;72(24 Suppl):Abstract nr S5-6.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».