Ribavirin suppresses eIF4E-mediated oncogenic transformation by physical mimicry of the 7-methyl guanosine mRNA cap
Notice bibliographique
Résumé
The eukaryotic translation initiation factor eIF4E is deregulated in many human cancers, and its overexpression in cells leads to malignant transformation. Oncogenic properties of eIF4E are directly linked to its ability to bind 7-methyl guanosine of the 5' mRNA. Here, we observe that the antiviral guanosine analogue ribavirin binds to eIF4E with micromolar affinity at the functional site used by 7-methyl guanosine mRNA cap, competes with eIF4E:mRNA binding, and, at low micromolar concentrations, selectively disrupts eIF4E subcellular organization and transport and translation of mRNAs posttranscriptionally regulated by eIF4E, thereby reducing levels of oncogenes such as cyclin D1. Ribavirin potently suppresses eIF4E-mediated oncogenic transformation of murine cells in vitro, of tumor growth of a mouse model of eIF4E-dependent human squamous cell carcinoma in vivo, and of colony formation of eIF4E-dependent acute myelogenous leukemia cells derived from human patients. These findings describe a specific, potent, and unforeseen mechanism of action of ribavirin. Quantum mechanical and NMR structural studies offer directions for the development of derivatives with improved cytostatic and antiviral properties. In all, ribavirin's association with eIF4E may provide a pharmacologic means for the interruption of posttranscriptional networks of oncogenes that maintain and enhance neoplasia and malignancy in human cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».