Molecular mechanisms underlying IGF‐I‐induced attenuation of the growth‐inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breast cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
The clinical usefulness of trastuzumab (Herceptin; Genentech, San Francisco, CA) in breast cancer treatment is limited by the rapid development of resistance. We previously reported that IGF-I signaling confers resistance to the growth-inhibitory actions of trastuzumab in a model system, but the underlying molecular mechanism remains unknown. We used SKBR3/neo cells (expressing few IGF-I receptors) and SKBR3/IGF-IR cells (overexpressing IGF-I receptor) as our experimental model. IGF-I antagonized the trastuzumab-induced increase in the level of the Cdk inhibitor p27(Kip1). This resulted in decreased association of p27(Kip1) with Cdk2, restoration of Cdk2 activity and attenuation of cell-cycle arrest in G(1) phase, all of which had been induced by trastuzumab treatment in SKBR3/IGF-IR cells. We also found that the decrease in p27(Kip1) induced by IGF-I was accompanied by an increase in expression of Skp2, which is a ubiquitin ligase for p27(Kip1), and by increased Skp2 association with p27(Kip1). A specific proteasome inhibitor (LLnL) completely blocked the ability of IGF-I to reduce the p27(Kip1) protein level, while IGF-I increased p27(Kip1) ubiquitination. This suggests that the action of IGF-I in conferring resistance to trastuzumab involves targeting of p27(Kip1) to the ubiquitin/proteasome degradation machinery. Finally, specific inhibitors of MAPK and PI3K suggest that the IGF-I-mediated reduction in p27(Kip1) protein level by increased degradation predominantly involves the PI3K pathway. Our results provide an example of resistance to an antineoplastic therapy that targets one tyrosine kinase receptor by increased signal transduction through an alternative pathway in a complex regulatory network.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».