Solvated Interaction Energy (SIE) for Scoring Protein−Ligand Binding Affinities. 1. Exploring the Parameter Space
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Notice bibliographique
Résumé
We present a binding free energy function that consists of force field terms supplemented by solvation terms. We used this function to calibrate the solvation model along with the binding interaction terms in a self-consistent manner. The motivation for this approach was that the solute dielectric-constant dependence of calculated hydration gas-to-water transfer free energies is markedly different from that of binding free energies (J. Comput. Chem. 2003, 24, 954). Hence, we sought to calibrate directly the solvation terms in the context of a binding calculation. The five parameters of the model were systematically scanned to best reproduce the absolute binding free energies for a set of 99 protein-ligand complexes. We obtained a mean unsigned error of 1.29 kcal/mol for the predicted absolute binding affinity in a parameter space that was fairly shallow near the optimum. The lowest errors were obtained with solute dielectric values of Din = 20 or higher and scaling of the intermolecular van der Waals interaction energy by factors ranging from 0.03 to 0.15. The high apparent Din and strong van der Waals scaling may reflect the anticorrelation of the change in solvated potential energy and configurational entropy, that is, enthalpy-entropy compensation in ligand binding (Biophys. J. 2004, 87, 3035-3049). Five variations of preparing the protein-ligand data set were explored in order to examine the effect of energy refinement and the presence of bound water on the calculated results. We find that retaining water in the final protein structure used for calculating the binding free energy is not necessary to obtain good results; that is the continuum solvation model is sufficient. Virtual screening enrichment studies on estrogen receptor and thymidine kinase showed a good ability of the binding free energy function to recover true hits in a collection of decoys.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,004 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle