Photolabeling of Tissue Transglutaminase Reveals the Binding Mode of Potent Cinnamoyl Inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
We have recently developed a new class of cinnamoyl derivatives as potent tissue transglutaminase (TG2) inhibitors. Herein, we report the synthesis of a diazirine derivative of these inhibitors and its application to the photolabeling of its binding site on guinea pig liver transglutaminase. Two novel homology models were generated for this commonly studied TG2, which differ in the conformational state they represent. Tryptic digest and mass spectrometric analysis of the photolabeling experiment showed that only residue Cys230 was labeled, and our homology models were used to visualize these results. This visualization suggested that Cys230 is somewhat more solvent-exposed in the "closed" conformation of TG2, compared to the "open" conformation. Docking experiments suggested binding modes consistent with the labeling pattern that would block access to the tunnel leading to the active site, consistent with the observed mode of inhibition. However, while these modeling simulations favored the closed conformation as the target of our cinnamoyl inhibitors, native PAGE experiments indicated the open conformation of the enzyme in fact predominates in the presence of our photolabeling derivative. These results are important for understanding the binding modes of TG2 inhibitors in general and will be critical for the structure-based design of future inhibitors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».