Network-based characterization of drug-regulated genes, drug targets, and toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Proteins do not exert their effects in isolation of one another, but interact together in complex networks. In recent years, sophisticated methods have been developed to leverage protein-protein interaction (PPI) network structure to improve several stages of the drug discovery process. Network-based methods have been applied to predict drug targets, drug side effects, and new therapeutic indications. In this paper we have two aims. First, we review the past contributions of network approaches and methods to drug discovery, and discuss their limitations and possible future directions. Second, we show how past work can be generalized to gain a more complete understanding of how drugs perturb networks. Previous network-based characterizations of drug effects focused on the small number of known drug targets, i.e., direct binding partners of drugs. However, drugs affect many more genes than their targets - they can profoundly affect the cell's transcriptome. For the first time, we use networks to characterize genes that are differentially regulated by drugs. We found that drug-regulated genes differed from drug targets in terms of functional annotations, cellular localizations, and topological properties. Drug targets mainly included receptors on the plasma membrane, down-regulated genes were largely in the nucleus and were enriched for DNA binding, and genes lacking drug relationships were enriched in the extracellular region. Network topology analysis indicated several significant graph properties, including high degree and betweenness for the drug targets and drug-regulated genes, though possibly due to network biases. Topological analysis also showed that proteins of down-regulated genes appear to be frequently involved in complexes. Analyzing network distances between regulated genes, we found that genes regulated by structurally similar drugs were significantly closer than genes regulated by dissimilar drugs. Finally, network centrality of a drug's differentially regulated genes correlated significantly with drug toxicity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».