p53-dependent Aph-1 and Pen-2 Anti-apoptotic Phenotype Requires the Integrity of the γ-Secretase Complex but Is Independent of Its Activity
Notice bibliographique
Résumé
The presenilin-dependent gamma-secretase activity, which is responsible for the generation of amyloid beta-peptide, is a high molecular weight complex composed of at least four components, namely, presenilin-1 (or presenilin-2), nicastrin, Aph-1, and Pen-2. Previous data indicated that presenilins, which are thought to harbor the catalytic core of the complex, also control p53-dependent cell death. Whether the other components of the gamma-secretase complex could also modulate the cell death process in mammalian neurons remained to be established. Here, we examined the putative contribution of Aph-1 and Pen-2 in the control of apoptosis in TSM1 cells from a neuronal origin. We show by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling and DNA fragmentation analyses that the overexpression of Aph-1a, Aph-1b, or Pen-2 drastically lowered staurosporine-induced cellular toxicity. In support of an apoptosis rather than necrosis process, Aph-1 and Pen-2 also lower staurosporine- and etoposide-induced caspase-3 expression and diminished caspase-3 activity and poly(ADP-ribose) polymerase inactivation. The Aph-1 and Pen-2 anti-apoptotic phenotype was associated with a drastic reduction of p53 expression and activity and lowered p53 mRNA transcription. Furthermore, the Aph-1- and Pen-2-associated reduction of staurosporine-induced caspase-3 activation was fully abolished by p53 deficiency. Conversely, Aph-1a, Aph-1b, and Pen-2 gene inactivation increases both caspase-3 activity and p53 mRNA levels. Finally, we show that Aph-1 and Pen-2 did not trigger an anti-apoptotic response in cells devoid of presenilins or nicastrin, whereas the protective response was still observed in fibroblasts devoid of beta-amyloid precursor protein and amyloid precursor protein like-protein 2. Furthermore, Aph-1- and Pen-2-associated protection against staurosporine-induced caspase-3 activation was not affected by the gamma-secretase inhibitors N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-l-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester and difluoromethylketone. Altogether, our study indicates that Aph-1 and Pen-2 trigger an anti-apoptotic response by lowering p53-dependent control of caspase-3. Our work also demonstrates that this phenotype is strictly dependent on the molecular integrity of the gamma-secretase complex but remains independent of the gamma-secretase catalytic activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».