Direct interaction of a small-molecule modulator with G551D-CFTR, a cystic fibrosis-causing mutation associated with severe disease
Notice bibliographique
Résumé
CF (cystic fibrosis) is caused by mutations in CFTR (CF transmembrane conductance regulator), which cause its mistrafficking and/or dysfunction as a regulated chloride channel on the apical surface of epithelia. CFTR is a member of the ABC (ATP-binding-cassette) superfamily of membrane proteins and a disease-causing missense mutation within the ABC signature sequence; G551D-CFTR exhibits defective phosphorylation and ATP-dependent channel gating. Studies of the purified and reconstituted G551D-CFTR protein revealed that faulty gating is associated with defective ATP binding and ATPase activity, reflecting the key role of G551 in these functions. Recently, high-throughput screens of chemical libraries led to identification of modulators that enhance channel activity of G551D-CFTR. However, the molecular target(s) for these modulators and their mechanism of action remain unclear. In the present study, we evaluated the mechanism of action of one small-molecule modulator, VRT-532, identified as a specific modulator of CF-causing mutants. First, we confirmed that VRT-532 causes a significant increase in channel activity of G551D-CFTR using a novel assay of CFTR function in inside-out membrane vesicles. Biochemical studies of purified and reconstituted G551D-CFTR revealed that potentiation of the ATPase activity of VRT-532 is mediated by enhancing the affinity of the mutant for ATP. Interestingly, VRT-532 did not affect the ATPase activity of the Wt (wild-type) CFTR, supporting the idea that this compound corrects the specific molecular defect in this mutant. To summarize, these studies provide direct evidence that this compound binds to G551D-CFTR to rescue its specific defect in ATP binding and hydrolysis.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».