Highly Potent Inhibitors of Proprotein Convertase Furin as Potential Drugs for Treatment of Infectious Diseases
Notice bibliographique
Résumé
Optimization of our previously described peptidomimetic furin inhibitors was performed and yielded several analogs with a significantly improved activity. The most potent compounds containing an N-terminal 4- or 3-(guanidinomethyl)phenylacetyl residue inhibit furin with K(i) values of 16 and 8 pM, respectively. These analogs inhibit other proprotein convertases, such as PC1/3, PC4, PACE4, and PC5/6, with similar potency, whereas PC2, PC7, and trypsin-like serine proteases are poorly affected. Incubation of selected compounds with Madin-Darby canine kidney cells over a period of 96 h revealed that they exhibit great stability, making them suitable candidates for further studies in cell culture. Two of the most potent derivatives were used to inhibit the hemagglutinin cleavage and viral propagation of a highly pathogenic avian H7N1 influenza virus strain. The treatment with inhibitor 24 (4-(guanidinomethyl)phenylacetyl-Arg-Val-Arg-4-amidinobenzylamide) resulted in significantly delayed virus propagation compared with an inhibitor-free control. The same analog was also effective in inhibiting Shiga toxin activation in HEp-2 cells. This antiviral effect, as well as the protective effect against a bacterial toxin, suggests that inhibitors of furin or furin-like proprotein convertases could represent promising lead structures for future drug development, in particular for the treatment of infectious diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».