Protein Misfolding as an Underlying Molecular Defect in Mucopolysaccharidosis III Type C
Notice bibliographique
Résumé
Mucopolysaccharidosis type IIIC or Sanfilippo syndrome type C (MPS IIIC, MIM #252930) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of the lysosomal membrane enzyme, heparan sulfate acetyl-CoA: alpha-glucosaminide N-acetyltransferase (HGSNAT, EC 2.3.1.78), which catalyses transmembrane acetylation of the terminal glucosamine residues of heparan sulfate prior to their hydrolysis by alpha-N-acetylglucosaminidase. Lysosomal storage of undegraded heparan sulfate in the cells of affected patients leads to neuronal death causing neurodegeneration and is accompanied by mild visceral and skeletal abnormalities, including coarse facies and joint stiffness. Surprisingly, the majority of MPS IIIC patients carrying missense mutations are as severely affected as those with splicing errors, frame shifts or nonsense mutations resulting in the complete absence of HGSNAT protein.In order to understand the effects of the missense mutations in HGSNAT on its enzymatic activity and biogenesis, we have expressed 21 mutant proteins in cultured human fibroblasts and COS-7 cells and studied their folding, targeting and activity. We found that 17 of the 21 missense mutations in HGSNAT caused misfolding of the enzyme, which is abnormally glycosylated and not targeted to the lysosome, but retained in the endoplasmic reticulum. The other 4 mutants represented rare polymorphisms which had no effect on the activity, processing and targeting of the enzyme. Treatment of patient cells with a competitive HGSNAT inhibitor, glucosamine, partially rescued several of the expressed mutants. Altogether our data provide an explanation for the severity of MPS IIIC and suggest that search for pharmaceutical chaperones can in the future result in therapeutic options for this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».