Control of chondrocyte gene expression by actin dynamics: a novel role of cholesterol/Ror-α signalling in endochondral bone growth
Notice bibliographique
Résumé
Elucidating the signalling pathways that regulate chondrocyte differentiation, such as the actin cytoskeleton and Rho GTPases, during development is essential for understanding of pathological conditions of cartilage, such as chondrodysplasias and osteoarthritis. Manipulation of actin dynamics in tibia organ cultures isolated from E15.5 mice results in pronounced enhancement of endochondral bone growth and specific changes in growth plate architecture. Global changes in gene expression were examined of primary chondrocytes isolated from embryonic tibia, treated with the compounds cytochalasin D, jasplakinolide (actin modifiers) and the ROCK inhibitor Y27632. Cytochalasin D elicited the most pronounced response and induced many features of hypertrophic chondrocyte differentiation. Bioinformatics analyses of microarray data and expression validation by real-time PCR and immunohistochemistry resulted in the identification of the nuclear receptor retinoid related orphan receptor-alpha (Ror-alpha) as a novel putative regulator of chondrocyte hypertrophy. Expression of Ror-alpha target genes, (Lpl, fatty acid binding protein 4 [Fabp4], Cd36 and kruppel-like factor 5 [Klf15]) were induced during chondrocyte hypertrophy and by cytochalasin D and are cholesterol dependent. Stimulation of Ror-alpha by cholesterol results in increased bone growth and enlarged, rounded cells, a phenotype similar to chondrocyte hypertrophy and to the changes induced by cytochalasin D, while inhibition of cholesterol synthesis by lovastatin inhibits cytochalasin D induced bone growth. Additionally, we show that in a mouse model of cartilage specific (Col2-Cre) Rac1, inactivation results in increased Hif-1alpha (a regulator of Rora gene expression) and Ror-alpha(+) cells within hypertrophic growth plates. We provide evidence that cholesterol signalling through increased Ror-alpha expression stimulates chondrocyte hypertrophy and partially mediates responses of cartilage to actin dynamics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».