Kinome-wide screening of HER2+ breast cancer cells for molecules that mediate cell proliferation or sensitize cells to trastuzumab therapy
Notice bibliographique
Résumé
Understanding the signaling differences that distinguish human HER2-amplified (HER2-positive (HER2+)) breast cancers from other breast cancer subtypes may help to identify protein drug targets for the specific treatment of HER2+ breast cancers. We performed two kinome-wide small interfering RNA (siRNA) screens on five HER2+ breast cancer cell lines, seven breast cancer cell lines in which HER2 was not amplified and two normal breast cell lines. To pinpoint the main kinases driving HER2 signaling, we performed a comprehensive siRNA screen that identified loss of the HER2/HER3 heterodimer as having the most prominent inhibitory effect on the growth of HER2+ breast cancer cells. In a second siRNA screen focused on identifying genes that could sensitize HER2+ cells to trastuzumab treatment, we found that loss of signaling members downstream of phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) potentiated the growth inhibitory effects of trastuzumab. Loss of HER2 and HER3, as well as proteins involved in mitogenic and environmental stress pathways inhibited the proliferation of HER2+ cells only in the absence of trastuzumab, suggesting that these pathways are inhibited by trastuzumab treatment. Loss of essential G2/M cell cycle mediators or proteins involved in vesicle organization exerted inhibitory effects on HER2+ cell growth that were unaffected by trastuzumab. Furthermore, the use of a sensitization index (SI) identified targeting the PI3K pathway to sensitize to trastuzumab treatment. Antagonism using the SI identified MYO3A, MYO3B and MPZL1 as antagonizers to trastuzumab treatment among HER2+ cell lines. Our results suggest that the dimerization partners of HER2 are important for determining the activation of downstream proliferation pathways. Understanding the complex layers of signaling triggered downstream of HER2 homodimers and heterodimers will facilitate the selection of better targets for combination therapies intended to treat HER2+ breast cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».