Intramolecular Hydrogen Bond-Controlled Prolyl Amide Isomerization in Glucosyl 3′(<i>S</i>)-Hydroxy-5′-hydroxymethylproline Hybrids: Influence of a <i>C</i>-5′-Hydroxymethyl Substituent on the Thermodynamics and Kinetics of Prolyl Amide <i>Cis</i>/<i>Trans</i> Isomerization
Notice bibliographique
Résumé
Peptide mimics containing spirocyclic glucosyl-(3'-hydroxy-5'-hydroxymethyl)proline hybrids (Glc3'(S)-5'(CH(2)OH)HypHs) with a polar hydroxymethyl substituent at the C-5' position, such as C-terminal ester Ac-Glc3'(S)-5'(CH(2)OH)Hyp-OMe and C-terminal amide Ac-Glc3'(S)-5'(CH(2)OH)Hyp-N'-CH(3), were synthesized. C-Terminal esters exhibit increased cis population (23-53%) relative to Ac-3(S)HyPro-OMe (17%) or Ac-Pro-OMe (14%) in D(2)O. The prolyl amide cis population is further increased to 38-74% in the C-terminal amide form in D(2)O. Our study shows that the stereochemistry of the hydroxymethyl substituent at the C-5' position of proline permits tuning of the prolyl amide cis/trans isomer ratio. Inversion-magnetization transfer NMR experiments indicate that the stereochemistry of the hydroxymethyl substituent has a dramatic effect on the kinetics of prolyl amide cis/trans isomerization. A 200-fold difference in the trans-to-cis (k(tc)) isomerization and a 90-fold rate difference in the cis-to-trans (k(ct)) isomerization is observed between epimeric C-5' 3 and 4. When compared to reference peptide mimics Ac-Pro-OMe and Ac-3(S)Hyp-OMe, our study demonstrates that a (13-16)-fold decrease in k(tc) and k(ct) is observed for the C-5'(S), while a (5-24)-fold acceleration is observed for the C-5'(R) epimer. DFT calculations indicate that the pyrrolidine ring prefers a C(beta) exo pucker in both Ac-Glc3'(S)-5'(CH(2)OH)Hyp-OMe diastereoisomers. Computational calculations and chemical shift temperature coefficient (Delta delta/Delta T) experiments indicate that the hydroxymethyl group at C-5' in Ac-Glc3'(S)-5'(CH(2)OH)Hyp-OMe forms a stabilizing intramolecular hydrogen bond to the carbonyl of the N-acetyl group in both epimeric cis isomers. However, a competing intramolecular hydrogen bond between the hydroxymethyl groups in the pyrrolidine ring and pyran ring stabilizes the trans isomer in the C-5'(S) diastereoisomer. The dramatic differences in the kinetic properties of the diastereoisomeric peptide mimics are rationalized by the presence or absence of an intramolecular hydrogen bond between the hydroxymethyl substituent located at C-5' and the developing lone pair on the nitrogen atom of the N-acetyl group in the transition state.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».