Identification of Danger Signals in Nevirapine-Induced Skin Rash
Notice bibliographique
Résumé
Nevirapine (NVP) can cause serious skin rashes and hepatotoxicity. It also causes an immune-mediated skin rash in rats but not hepatotoxicity. This rash is caused by a metabolite of NVP; specifically, NVP is oxidized in the liver to a benzylic alcohol (12-OH-NVP), which travels to the skin where it forms a reactive benzylic sulfate. This could both act as a hapten and induce a danger signal. In contrast, most of the covalent binding in the liver involves oxidation of the methyl group leading to a reactive quinone methide. In this study, we examined the effects of NVP and 12-OH-NVP on gene expression in the liver and skin. Both NVP and 12-OH-NVP induced changes in the liver, but the list of genes was different, presumably reflecting different bioactivation pathways. In contrast, many more genes were up-regulated in the skin by 12-OH-NVP than by NVP, which is consistent with the fact that 12-OH-NVP is an obligate intermediate in the formation of the reactive sulfate in the skin. Genes up-regulated by 12-OH-NVP in the skin included TRIM63 (18-fold increase), S100a7a (7-fold increase), IL22-RA2 (4-fold increase), and DAPK1 (3-fold increase). TRIM63 acts as a ubiquitin ligase, which is consistent with protein damage leading to an increase in protein turnover. In addition, TRIM proteins are involved in inflammasome activation, and it appears that inflammasome activation is an essential step in the induction of NVP-induced skin rash. S100A7 is considered a danger signal, and its upregulation supports the danger hypothesis. Upregulation of the IL-22 RA2 gene marks an immune response. DAPK1 is involved with inflammasome assembly through binding directly to NLRP3, a NOD-like receptor expressed in keratinocytes. These results provide important clues to how NVP causes the induction of an immune response, in this case leading to skin rash.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».