Role of poly(ADP-ribose) polymerase in rapid intracellular acidification induced by alkylating DNA damage
Notice bibliographique
Résumé
In response to high levels of DNA damage, catalytic activation of the nuclear enzyme poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) triggers necrotic death because of rapid consumption of its substrate beta-nicotinamide adenine dinucleotide and consequent depletion of ATP. We examined whether there are other consequences of PARP activation that could contribute to cell death. Here, we show that PARP activation reaction in vitro becomes acidic with release of protons during hydrolysis of beta-nicotinamide adenine dinucleotide. In the cellular context, we show that Molt 3 cells respond to DNA damage by the alkylating agent N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) with a dose-dependent acidification within 30 min. Whereas acidification by 0.15 pH units induced by 10 microM MNNG is reversed within 1 h, 100 , microinduced acidification by 0.5-0.6 pH units is persistent up to 7 h. Acidification is a general DNA damage response because H(2)O(2) exposure also acidifies Molt 3 cells, and MNNG causes acidification in Jurkat, U937, or HL-60 leukemia cells and in PARP(+/+) fibroblasts. Acidification is significantly decreased in the presence of PARP inhibitors or in PARP(-/-) fibroblasts, suggesting a major role for PARP activation in acidification. Inhibition of proton export through ATP-dependent Na(+)/H(+) exchanger is another major cause of acidification. Using the pH clamp method to either suppress or introduce changes in cellular pH, we show that brief acidification by 0.5-0.6 pH units may be a negative regulator of apoptosis while permitting necrotic death of cells with extensively damaged DNA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».