<i>Wnt</i> Signaling Prognosticates Outcome in Breast Cancer Cohorts.
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: Wnt signaling is highly conserved in Metazoan species. Wnt activation and inactivation have been well studied for their roles in development and tumorigenesis, and has emerged as one the most important core pathways in cancer biology. Wnt activation has long been associated with breast cancer, but has only recently been shown to be specifically upregulated in triple negative (TN) breast cancers.Material and Methods: FFPE specimens were obtained from St. Mary's Hospital, Montreal, QC (Quebec cohort) and Grady Hospital, Atlanta, GA (Georgia cohort). RNA was extracted from FFPE sections or cores using the RNA High Pure Kit (Roche) and quality analyzed as described previously (Abramovitz et al. Biotechniques, 2008). Quebec and Georgia cohort mRNAs were quantified using DASL assays, including a 502-gene panel of cancer related genes and a custom 512-gene panel targeting breast cancer pathologies. After quality control the Quebec cohort composed 97 patients and the Georgia cohort 142. Differential mRNA regulation was assessed by Significance Analysis of Microarrays. Meta-analysis included a cohort from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC; GEO Series GSE2603), two cohorts from the UNC Lineberger Cancer Center (UNCCC; GSE6128 and GSE10886) and a study from the Netherlands Cancer Institute (NKI). Survival analysis utilized Kaplan-Meier curves and p-values derived from log-rank tests.Results: In the annotation of differentially expressed genes between TN tumors and other subtypes, a significant number of Wnt transcriptional targets and transducers were overexpressed, whereas Wnt attenuators were downregulated in the TN tumors. Meta-analysis in MSKCC and UNCCC cohorts yielded 9 Wnt-related mRNAs differentially regulated between TN (basal-like in the UNCCC case) and other subtypes. To determine if this 9-gene Wnt signature was a driver of breast cancer pathology, we developed a bioinformatic discriminator to bifurcate patients into high (Wnt+) and low (Wnt-) Wnt-expressing categories and applied this to MSKCC, UNCCC, and NKI published data sets composing 625 tumor profiles. Patients classified as Wnt+ exhibited worse outcome in bone metastasis free survival (BMFS), lung metastasis free survival (LMFS), recurrence free survival (RFS) and overall survival (OS). LMFS (p ≤ 0.001), RFS (p ≤ 0.001), and OS (p ≤ 0.01) were statistically significant, whereas BMFS was not. Furthermore, reapplying this bioinformatic discriminator on ER+ patients yielded similar results with Wnt+ patients experiencing worse metastasis-free survival (MFS) and OS (p ≤ 0.025).Discussion: Characterization of mRNAs in breast tumors from 864 patients across multiple microarray platforms indicated Wnt signaling as upregulated in TN breast cancers. A 9-gene Wnt signature was found to be indicative of outcome with respect to LMFS, RFS, and OS. A separate analysis of luminal patients will be presented which indicates that Wnt signaling, as a key mediator of breast cancer pathogenesis, segregates ER+ patients into good and poor prognoses. Citation Information: Cancer Res 2009;69(24 Suppl):Abstract nr 109.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».