Role of the Lipid Peroxidation Product, 4-Hydroxynonenal, in the Development of Nitrate Tolerance
Notice bibliographique
Résumé
Tolerance to nitrates such as nitroglycerin (GTN) is associated with oxidative stress, inactivation of aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2), and decreased GTN-induced cGMP accumulation and vasodilation. We hypothesized that GTN-induced inactivation of ALDH2 results in increased 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) adduct formation of key proteins involved in GTN bioactivation, and, consequently, an attenuated vasodilator response to GTN (i.e., tolerance). We used an in vivo GTN tolerance model, a cell culture model of nitrate action, and Aldh2(-/-) mice to assess whether GTN exposure resulted in HNE adduct formation, and whether exogenous HNE affected GTN-induced relaxation and cGMP accumulation. Immunoblot analysis indicated a marked increase in HNE adduct formation in GTN-tolerant porcine kidney epithelial cells (PK1) and in aortae from GTN-tolerant rats and untreated Aldh2(-/-) mice. Preincubation of PK1 cells with HNE resulted in a dose-dependent decrease in GTN-induced cGMP accumulation, and pretreatment of isolated rat aorta with HNE resulted in dose-dependent decreases in the vasodilator response to GTN, thus mimicking GTN-tolerance. Pretreatment of aortae from Aldh2(-/-) mice with 10 μM HNE resulted in a desensitized vasodilator response to GTN. In the in vivo rat tolerance model, changes in HNE adduct formation correlated well with the onset of GTN tolerance and tolerance reversal. Furthermore, coadministration of an HNE scavenger during the tolerance induction protocol completely prevented HNE adduct formation and GTN tolerance but did not prevent the inactivation of ALDH2. The data are consistent with a novel mechanism of GTN tolerance suggesting a primary role of HNE adduct formation in the development of GTN tolerance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».