Characterization of a transport and detoxification pathway for the antitumour drug bleomycin in <i>Saccharomyces cerevisiae</i>
Notice bibliographique
Résumé
BLM (bleomycin) is effective in combination therapy against various cancers including testicular cancer. However, several other cancers such as colon cancer are refractory to BLM treatment. The exact mechanism for this differential response of cancer cells to the drug is not known. In the present study, we created fluorescently labelled BLM-A5, which retained nearly full genotoxic potential, and used this molecule to conduct the first study to understand the transport pathway of the drug in Saccharomyces cerevisiae. Uptake studies revealed that fluoro-BLM-A5 is transported into the cell in a concentration-dependent manner. Transport of a non-saturating concentration of fluoro-BLM-A5 was modest for the first 90 min, but thereafter it was sharply induced until 300 min. The inducible transport was completely abolished by the addition of cycloheximide, suggesting that BLM-A5 uptake into the cell is dependent on new protein synthesis. Interestingly, transport of fluoro-BLM-A5 was blocked if the cells were preincubated with increasing concentrations of spermine. Moreover, a mutant lacking the Ptk2 kinase, necessary for positively regulating polyamine transport, was defective in fluoro-BLM-A5 uptake and exhibited extreme resistance to the drug. A simple interpretation of these results is that BLM-A5 may enter the cell through the polyamine transport system. We showed further that after the uptake, fluoro-BLM-A5 accumulated into the vacuole of the parent, but localized to the cytoplasm of mutants disrupted for the END3 gene required for an early step of the endocytotic pathway. In general, mutants with a defect in the endocytic pathway to the vacuole were hypersensitive to BLM-A5. We suggest that BLM-A5 is transported across the yeast plasma membrane and sequestered into the vacuole for detoxification.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».