Selective Activation of mGlu4 Metabotropic Glutamate Receptors Is Protective against Excitotoxic Neuronal Death
Notice bibliographique
Résumé
Activation of group III metabotropic glutamate receptors (mGluR4, mGluR6, mGluR7, and mGluR8) has been established to be neuroprotective in vitro and in vivo. To disclose the identity of the receptor subtype(s) that exert(s) the protective effect, we have used group III agonists in combination with mGluR4 subtype-deficient mice (-/-). In cortical cultures prepared from wild-type (+/+) mice and exposed to a toxic pulse of NMDA, the selective group III agonist (+)-4-phosphonophenylglycine [(+)-PPG] reversed excitotoxicity with an EC(50) value of 4.9 microm, whereas its enantiomer (-)-PPG was inactive. This correlated closely with the potency of (+)-PPG in activating recombinant mGluR4a. In cortical neurons from -/- mice, (+)-PPG showed no protection against the NMDA insult up to 300 microm, whereas group I/II mGluR ligands still retained their protective activity. Classical group III agonists (l-2-amino-4-phosphonobutyrate and l-serine-O-phosphate) were also substantially neuroprotective against NMDA toxicity in +/+ and heterozygous (+/-) cultures but were inactive in -/- cultures. Interestingly, -/- cultures were more vulnerable to low concentrations of NMDA and showed higher extracellular glutamate levels compared with +/+ cultures. We have also examined neurodegeneration induced by intrastriatal infusion of NMDA in wild-type or mGluR4-deficient mice. Low doses of (R,S)-PPG (10 nmol/0.5 microl) substantially reduced NMDA toxicity in +/+ mice but were ineffective in -/- mice. Higher doses of (R,S)-PPG were neuroprotective in both strains of animals. Finally, microdialysis studies showed that intrastriatal infusion of NMDA increased extracellular glutamate levels to a greater extent in -/- than in +/+ mice, supporting the hypothesis that the mGluR4 subtype is necessary for the maintenance of the homeostasis of extracellular glutamate levels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».