An N-Ethyl-N-Nitrosourea (ENU)-Induced Dominant Negative Mutation in the JAK3 Kinase Protects against Cerebral Malaria
Notice bibliographique
Résumé
Cerebral malaria (CM) is a lethal neurological complication of malaria. We implemented a genome-wide screen in mutagenized mice to identify host proteins involved in CM pathogenesis and whose inhibition may be of therapeutic value. One pedigree (P48) segregated a resistance trait whose CM-protective effect was fully penetrant, mapped to chromosome 8, and identified by genome sequencing as homozygosity for a mis-sense mutation (W81R) in the FERM domain of Janus-associated kinase 3 (Jak3). The causative effect of Jak3(W81R) was verified by complementation testing in Jak3(W81R/-) double heterozygotes that were fully protected against CM. Jak3(W81R) homozygotes showed defects in thymic development with depletion of CD8(+) T cell, B cell, and NK cell compartments, and defective T cell-dependent production of IFN-γ. Adoptive transfer of normal splenocytes abrogates CM resistance in Jak3(W81R) homozygotes, an effect attributed to the CD8(+) T cells. Jak3(W81R) behaves as a dominant negative variant, with significant CM resistance of Jak3(W81R/+) heterozygotes, compared to CM-susceptible Jak3(+/+) and Jak3(+/-) controls. CM resistance in Jak3(W81R/+) heterozygotes occurs in presence of normal T, B and NK cell numbers. These findings highlight the pathological role of CD8(+) T cells and Jak3-dependent IFN-γ-mediated Th1 responses in CM pathogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».