The Prion Protein Ligand, Stress-Inducible Phosphoprotein 1, Regulates Amyloid-β Oligomer Toxicity
Notice bibliographique
Résumé
In Alzheimer's disease (AD), soluble amyloid-β oligomers (AβOs) trigger neurotoxic signaling, at least partially, via the cellular prion protein (PrP(C)). However, it is unknown whether other ligands of PrP(C) can regulate this potentially toxic interaction. Stress-inducible phosphoprotein 1 (STI1), an Hsp90 cochaperone secreted by astrocytes, binds to PrP(C) in the vicinity of the AβO binding site to protect neurons against toxic stimuli. Here, we investigated a potential role of STI1 in AβO toxicity. We confirmed the specific binding of AβOs and STI1 to the PrP and showed that STI1 efficiently inhibited AβO binding to PrP in vitro (IC50 of ∼70 nm) and also decreased AβO binding to cultured mouse primary hippocampal neurons. Treatment with STI1 prevented AβO-induced synaptic loss and neuronal death in mouse cultured neurons and long-term potentiation inhibition in mouse hippocampal slices. Interestingly, STI1-haploinsufficient neurons were more sensitive to AβO-induced cell death and could be rescued by treatment with recombinant STI1. Noteworthy, both AβO binding to PrP(C) and PrP(C)-dependent AβO toxicity were inhibited by TPR2A, the PrP(C)-interacting domain of STI1. Additionally, PrP(C)-STI1 engagement activated α7 nicotinic acetylcholine receptors, which participated in neuroprotection against AβO-induced toxicity. We found an age-dependent upregulation of cortical STI1 in the APPswe/PS1dE9 mouse model of AD and in the brains of AD-affected individuals, suggesting a compensatory response. Our findings reveal a previously unrecognized role of the PrP(C) ligand STI1 in protecting neurons in AD and suggest a novel pathway that may help to offset AβO-induced toxicity.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».