New Diarylmethylpiperazines as Potent and Selective Nonpeptidic δ Opioid Receptor Agonists with Increased In Vitro Metabolic Stability
Pourquoi ce travail est dans la base
Une base qui oublie comment elle a trouvé un travail ne peut pas être vérifiée. Voici les voies qui ont admis celui-ci.
Notice bibliographique
Résumé
Nonpeptide delta opioid agonists are analgesics with a potentially improved side-effect and abuse liability profile, compared to classical opioids. Andrews analysis of the NIH nonpeptide lead SNC-80 suggested the removal of substituents not predicted to contribute to binding. This approach led to a simplified lead, N, N-diethyl-4-[phenyl(1-piperazinyl)methyl]benzamide (1), which retained potent binding affinity and selectivity to the human delta receptor (IC(50) = 11 nM, mu/delta = 740, kappa/delta > 900) and potency as a full agonist (EC(50) = 36 nM) but had a markedly reduced molecular weight, only one chiral center, and increased in vitro metabolic stability. From this lead, the key pharmacophore groups for delta receptor affinity and activation were more clearly defined by SAR and mutagenesis studies. Further structural modifications on the basis of 1 confirmed the importance of the N, N-diethylbenzamide group and the piperazine lower basic nitrogen for delta binding, in agreement with mutagenesis data. A number of piperazine N-alkyl substituents were tolerated. In contrast, modifications of the phenyl group led to the discovery of a series of diarylmethylpiperazines exemplified by N, N-diethyl-4-[1-piperazinyl(8-quinolinyl)methyl]benzamide (56) which had an improved in vitro binding profile (IC(50) = 0.5 nM, mu/delta = 1239, EC(50) = 3.6 nM) and increased in vitro metabolic stability compared to SNC-80.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle