Effects of Vitaxin®, a novel therapeutic in trial for metastatic bone tumors, on osteoclast functions in vitro
Notice bibliographique
Résumé
The integrin alphavbeta3 mediates cell-matrix interactions. Vitaxin(R), a humanized monoclonal antibody that blocks human and rabbit alphavbeta3 integrins, is in clinical trials for metastatic melanoma and prostate cancer. alphavbeta3 is the predominant integrin on osteoclasts, the cells responsible for bone resorption in health and disease. Here, we report the first investigation of Vitaxin's effects on osteoclast activity. Vitaxin (100-300 ng/ml) decreased total resorption by 50%, but did not alter resorptive activity per osteoclast. Vitaxin (300 ng/ml) decreased osteoclast numbers on plastic by 35% after 48 h. Similarly, attachment after 2 h was reduced by 30% when osteoclasts were incubated with Vitaxin (300 ng/ml) for 25 min prior to plating; however, the rate of fusion of osteoclast precursors in Vitaxin-treated and control groups was equal. Using time-lapse microscopy, we evaluated the effect of Vitaxin on osteoclast morphology and found a significant reduction in osteoclast planar area only when cells were pretreated with macrophage colony stimulating factor (M-CSF). Extracellular Ca(2+) and M-CSF have opposite effects on alphavbeta3 conformation. Elevation of extracellular Ca(2+) eliminated the inhibitory effect of Vitaxin on osteoclast attachment. In contrast, the effect of Vitaxin was enhanced in cells pretreated with M-CSF. This action of M-CSF was suppressed by the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase) inhibitor wortmannin, suggesting that M-CSF increases Vitaxin's inhibitory effect by inside-out activation of alphavbeta3. In conclusion, Vitaxin decreases resorption by impairing osteoclast attachment, without affecting osteoclast formation and multinucleation. Our data also show that Vitaxin's inhibitory effects on osteoclasts can be modulated by factors known to alter the conformation of alphavbeta3.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».