Cathepsin‐L Ameliorates Cardiac Hypertrophy Through Activation of the Autophagy–Lysosomal Dependent Protein Processing Pathways
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Autophagy is critical in the maintenance of cellular protein quality control, the final step of which involves the fusion of autophagosomes with lysosomes. Cathepsin-L (CTSL) is a key member of the lysosomal protease family that is expressed in the murine and human heart, and it may play an important role in protein turnover. We hypothesized that CTSL is important in regulating protein processing in the heart, particularly under pathological stress. METHODS AND RESULTS: Phenylephrine-induced cardiac hypertrophy in vitro was more pronounced in CTSL-deficient neonatal cardiomyocytes than in in controls. This was accompanied by a significant accumulation of autophagosomes, increased levels of ubiquitin-conjugated protein, as well as impaired protein degradation and decreased cell viability. These effects were partially rescued with CTSL1 replacement via adeno-associated virus-mediated gene transfer. In the in vivo murine model of aortic banding (AB), a deficiency in CTSL markedly exacerbated cardiac hypertrophy, worsened cardiac function, and increased mortality. Ctsl(-/-) AB mice demonstrated significantly decreased lysosomal activity and increased sarcomere-associated protein aggregation. Homeostasis of the endoplasmic reticulum was also altered by CTSL deficiency, with increases in Bip and GRP94 proteins, accompanied by increased ubiquitin-proteasome system activity and higher levels of ubiquitinated proteins in response to AB. These changes ultimately led to a decrease in cellular ATP production, enhanced oxidative stress, and increased cellular apoptosis. CONCLUSIONS: Lysosomal CTSL attenuates cardiac hypertrophy and preserves cardiac function through facilitation of autophagy and proteasomal protein processing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».