Evidence for eIF2α phosphorylation-independent effects of GSK2656157, a novel catalytic inhibitor of PERK with clinical implications
Notice bibliographique
Résumé
The endoplasmic reticulum (ER)-resident protein kinase PERK is a major component of the unfolded protein response (UPR), which promotes the adaptation of cells to various forms of stress. PERK phosphorylates the α subunit of the translation initiation factor eIF2 at serine 51, a modification that plays a key role in the regulation of mRNA translation in stressed cells. Several studies have demonstrated that the PERK-eIF2α phosphorylation pathway maintains insulin biosynthesis and glucose homeostasis, facilitates tumor formation and decreases the efficacy of tumor treatment with chemotherapeutic drugs. Recently, a selective catalytic PERK inhibitor termed GSK2656157 has been developed with anti-tumor properties in mice. Herein, we provide evidence that inhibition of PERK activity by GSK2656157 does not always correlate with inhibition of eIF2α phosphorylation. Also, GSK2656157 does not always mimic the biological effects of the genetic inactivation of PERK. Furthermore, cells treated with GSK2656157 increase eIF2α phosphorylation as a means to compensate for the loss of PERK. Using human tumor cells impaired in eIF2α phosphorylation, we demonstrate that GSK2656157 induces ER stress-mediated death suggesting that the drug acts independent of the inhibition of eIF2α phosphorylation. We conclude that GSK2656157 might be a useful compound to dissect pathways that compensate for the loss of PERK and/or identify PERK pathways that are independent of eIF2α phosphorylation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».