Genetic Analysis Workshop 18 single-nucleotide variant prioritization based on protein impact, sequence conservation, and gene annotation
Notice bibliographique
Résumé
Grouping variants based on gene mapping can augment the power of rare variant association tests. Weighting or sorting variants based on their expected functional impact can provide additional benefit. We defined groups of prioritized variants based on systematic annotation of Genetic Analysis Workshop 18 (GAW18) single-nucleotide variants; we focused on variants detected by whole genome sequencing, specifically on the high-quality subset presented in the genotype files. First, we divided variants between coding and noncoding. Coding variants are fewer than 1% of the total and are more likely to have a biological effect than noncoding variants. Coding variants were further stratified into protein changing and protein damaging groups based on the effect on protein amino acid sequence. In particular, missense variants predicted to be damaging, splice-site alterations, and stop gains were assigned to the protein damaging category. Impact of noncoding variants is more difficult to predict. We decided to rely uniquely on conservation: we combined (a) the mammalian phastCons Conserved Element and (b) the PhyloP score, which identify conserved intervals and the single-nucleotide position, respectively. This reduced the noncoding variants to a number comparable to coding variants. Finally, using gene structure definition from the widely used RefSeq database, we mapped variants to genes to support association tests that require collapsing rare variants to genes. Companion GAW18 papers used these variant priority groups and gene mapping; one of these paper specifically found evidence of stronger association signal for protein damaging variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,009 | 0,013 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,004 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,003 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,026 | 0,010 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».