Stabilization of hypoxia-inducible factor 1α in neural stem cells with prolyl hydroxylase inhibition induces delayed tolerance against focal cerebral ischemia
Notice bibliographique
Résumé
Cytoprotective strategies using pharmacological agents have yielded limited success in the prevention of cerebral ischemic injury. Tolerance to cerebral ischemia can be induced experimentally by a number of physical or pharmacologic strategies. Recent data indicate that Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) plays major roles in the prevention of myocardial and cerebral ischemia. Inhibitors of HIF-1 prolyl hydroxylases (e.g. Deferroxamine, DFX) stabilize the transcriptional activator HIF-1 and activate target genes involved in compensation for ischemia, such as erythropoietin and VEGF. In this study, we are to investigate whether HIF-1a may be stabilized in human neural stem cells (NSCs) by inhibition of prolyl hydroxylase, and stabilization of HIF-1 in NSCs may induce prolonged ischemic tolerance. DFX (0.4 mM) was added to the cultures of human NSCs (F3), and mRNA or protein levels of HIF-1 were analyzed. In DFX-treated NSCs, protein level of HIF-1 was increased about 100 folds time-dependently, up to 24 hours (0–72 hrs), while mRNA expression was unchanged. Unlike the DFX-treated NSCs, no changes in protein expression were observed in the hypoxia (1% O2)-treated NSCs. Subsequent transcriptional activation (VEGF, Glut-1, CXCR4) of HIF-1a was also observed. To test an ability to induce ischemic tolerance in vivo, DFX-treated NSCs (100,000 cells) and naive NSCs (100,000 cells) were transplanted in the left striatum of adult rats (n=12 respectively). 7 days following the transplantation, 90 minutes-focal cerebral ischemia with reperfusion (MCAO) was performed and rats were sacrificed at 24 hours. Infarct volumes were reduced in both NSCs groups, compared with MCAO-only with PBS injection group (Corrected lesion volume%: DFX-treated NSCs group: 8–12%; naive NSCs group: 18–23%; MCAO-only group: 38–45%; p<0.01) by examining TTC staining, and NeuN- or Map-2ab immunohistochemistry. Striatal infarcts were further reduced in DFX-treated NSCs group. Histologic examination showed less TUNEL-positive cells and less GFAP-positive astrogliosis were found in both NSCs groups, and further decrease in DFX-treated NSCs group (p<0.001). These findings provide evidence that HIF-1 stabilization in human NSCs can be achieved effectively by inhibition of prolyl hydroxylase, and HIF-1-stabilized NSCs may induce delayed ischemic tolerance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».