Reduced C9orf72 gene expression in c9FTD/ALS is caused by histone trimethylation, an epigenetic event detectable in blood
Notice bibliographique
Résumé
Individuals carrying (GGGGCC) expanded repeats in the C9orf72 gene represent a significant portion of patients suffering from amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Elucidating how these expanded repeats cause "c9FTD/ALS" has since become an important goal of the field. Toward this end, we sought to investigate whether epigenetic changes are responsible for the decrease in C9orf72 expression levels observed in c9FTD/ALS patients. We obtained brain tissue from ten c9FTD/ALS individuals, nine FTD/ALS cases without a C9orf72 repeat expansion, and nine disease control participants, and generated fibroblastoid cell lines from seven C9orf72 expanded repeat carriers and seven participants carrying normal alleles. Chromatin immunoprecipitation using antibodies for histone H3 and H4 trimethylated at lysines 9 (H3K9), 27 (H3K27), 79 (H3K79), and 20 (H4K20) revealed that these trimethylated residues bind strongly to C9orf72 expanded repeats in brain tissue, but not to non-pathogenic repeats. Our finding that C9orf72 mRNA levels are reduced in the frontal cortices and cerebella of c9FTD/ALS patients is consistent with trimethylation of these histone residues, an event known to repress gene expression. Moreover, treating repeat carrier-derived fibroblasts with 5-aza-2-deoxycytidine, a DNA and histone demethylating agent, not only decreased C9orf72 binding to trimethylated histone residues, but also increased C9orf72 mRNA expression. Our results provide compelling evidence that trimethylation of lysine residues within histones H3 and H4 is a novel mechanism involved in reducing C9orf72 mRNA expression in expanded repeat carriers. Of importance, we show that mutant C9orf72 binding to trimethylated H3K9 and H3K27 is detectable in blood of c9FTD/ALS patients. Confirming these exciting results using blood from a larger cohort of patients may establish this novel epigenetic event as a biomarker for c9FTD/ALS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».