Amyloid- Peptide Oligomers Disrupt Axonal Transport through an NMDA Receptor-Dependent Mechanism That Is Mediated by Glycogen Synthase Kinase 3 in Primary Cultured Hippocampal Neurons
Notice bibliographique
Résumé
Disruption of axonal transport is a hallmark of several neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease (AD). Even though defective transport is considered an early pathologic event, the mechanisms by which neurodegenerative insults impact transport are poorly understood. We show that soluble oligomers of the amyloid-beta peptide (AbetaOs), increasingly recognized as the proximal neurotoxins in AD pathology, induce disruption of organelle transport in primary hippocampal neurons in culture. Live imaging of fluorescent protein-tagged organelles revealed a marked decrease in axonal trafficking of dense-core vesicles and mitochondria in the presence of 0.5 microm AbetaOs. NMDA receptor (NMDAR) antagonists, including d-AP5, MK-801, and memantine, prevented the disruption of trafficking, thereby identifying signals for AbetaO action at the cell membrane. Significantly, both pharmacological inhibition of glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta) and transfection of neurons with a kinase-dead form of GSK-3beta prevented the transport defect. Finally, we demonstrate by biochemical and immunocytochemical means that AbetaOs do not affect microtubule stability, indicating that disruption of transport involves a more subtle mechanism than microtubule destabilization, likely the dysregulation of intracellular signaling cascades. Results demonstrate that AbetaOs negatively impact axonal transport by a mechanism that is initiated by NMDARs and mediated by GSK-3beta and establish a new connection between toxic Abeta oligomers and AD pathology.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
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