Synergistic effects between analogs of DNA and RNA improve the potency of siRNA-mediated gene silencing
Notice bibliographique
Résumé
We report that combining a DNA analog (2'F-ANA) with rigid RNA analogs [2'F-RNA and/or locked nucleic acid (LNA)] in siRNA duplexes can produce gene silencing agents with enhanced potency. The favored conformations of these two analogs are different, and combining them in a 1-1 pattern led to reduced affinity, whereas alternating short continuous regions of individual modifications increased affinity relative to an RNA:RNA duplex. Thus, the binding affinity at key regions of the siRNA duplex could be tuned by changing the pattern of incorporation of DNA-like and RNA-like nucleotides. These heavily or fully modified duplexes are active against a range of mRNA targets. Effective patterns of modification were chosen based on screens using two sequences targeting firefly luciferase. We then applied the most effective duplex designs to the knockdown of the eIF4E binding proteins 4E-BP1 and 4E-BP2. We identified modified duplexes with potency comparable to native siRNA. Modified duplexes showed dramatically enhanced stability to serum nucleases, and were characterized by circular dichroism and thermal denaturation studies. Chemical modification significantly reduced the immunostimulatory properties of these siRNAs in human peripheral blood mononuclear cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».