O3‐06‐07: GSI‐953 is a potent APP‐selective gamma‐secretase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease
Notice bibliographique
Résumé
Gamma secretase is responsible for the intramembraneous cleavage of the Alzheimer's Precursor Protein (APP), the Notch receptor, and several other substrates. While inhibition of this protease results in potentially therapeutic reductions in the neurotoxic Abeta peptide, severe side effects might result from inhibiting Notch processing. We report a novel thiophene sulfonamide gamma-secretase inhibitor, GSI-953, that selectively inhibits cleavage of APP while sparing Notch processing. In vitro assays of Abeta production and Notch function, measurements of Abeta levels in plasma and brain of Tg2576 mouse, and assessments of cognitive function using the contextual fear conditioning model are described, as well as human plasma Abeta levels and initial biomarker data. This compound inhibits Abeta production with low nM potency in vitro in cellular and cell-free assays. Cellular assays of Notch cleavage reveal that this compound is >15-fold selective for the inhibition of APP cleavage. In the Tg2576 transgenic mouse, this compound causes a robust reduction in brain and plasma Abeta levels and reverses memory deficits that are correlated with Abeta load. A lowering of plasma Abeta levels in human demonstrates target engagement. These data demonstrate that GSI-953 is a potent and selective gamma-secretase inhibitor with potential for therapeutic utility in Alzheimer's Disease. For these reasons, GSI-953 has been advanced into human clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».