The α<sub>2</sub>δ Ligand Gabapentin Inhibits the Rab11-Dependent Recycling of the Calcium Channel Subunit α<sub>2</sub>δ-2
Notice bibliographique
Résumé
The α2δ subunits of voltage-gated calcium channels are important modulatory subunits that enhance calcium currents and may also have other roles in synaptogenesis. The antiepileptic and antiallodynic drug gabapentin (GBP) binds to the α2δ-1 and α2δ-2 isoforms of this protein, and its binding may disrupt the binding of an endogenous ligand, required for their correct function. We have shown previously that GBP produces a chronic inhibitory effect on calcium currents by causing a reduction in the total number of α2δ and α1 subunits at the cell surface. This action of GBP is likely to be attributable to a disruption of the trafficking of α2δ subunits, either to or from the plasma membrane. We studied the effect of GBP on the internalization of, and insertion into the plasma membrane of α2δ-2 using an α-bungarotoxin binding site-tagged α2δ-2 subunit, and a fluorescent derivative of α-bungarotoxin. We found that GBP specifically disrupts the insertion of α2δ-2 from post-Golgi compartments to the plasma membrane, and this effect was prevented by a mutation of α2δ-2 that abolishes its binding to GBP. The coexpression of the GDP-bound Rab11 S25N mutant prevented the GBP-induced decrease in α2δ-2 cell surface levels, both in cell lines and in primary neurons, and the GBP-induced reduction in calcium channel currents. In contrast, the internalization of α2δ-2 was unaffected by GBP. We conclude that GBP acts by preventing the recycling of α2δ-2 from Rab11-positive recycling endosomes to the plasma membrane.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».