Dasatinib promotes the expansion of a therapeutically superior T-cell repertoire in response to dendritic cell vaccination against melanoma
Notice bibliographique
Résumé
Dasatinib (DAS) is a potent inhibitor of the BCR-ABL, SRC, c-KIT, PDGFR, and ephrin tyrosine kinases that has demonstrated only modest clinical efficacy in melanoma patients. Given reports suggesting that DAS enhances T cell infiltration into the tumor microenvironment, we analyzed whether therapy employing the combination of DAS plus dendritic cell (DC) vaccination would promote superior immunotherapeutic benefit against melanoma. Using a M05 (B16.OVA) melanoma mouse model, we observed that a 7-day course of orally-administered DAS (0.1 mg/day) combined with a DC-based vaccine (VAC) against the OVA257–264 peptide epitope more potently inhibited tumor growth and extended overall survival as compared with treatment with either single modality. The superior efficacy of the combinatorial treatment regimen included a reduction in hypoxic-signaling associated with reduced levels of immunosuppressive CD11b+Gr1+ myeloid-derived suppressor cells (MDSC) and CD4+Foxp3+ regulatory T (Treg) populations in the melanoma microenvironment. Furthermore, DAS + VAC combined therapy upregulated expression of Type-1 T cell recruiting CXCR3 ligand chemokines in the tumor stroma correlating with activation and recruitment of Type-1, vaccine-induced CXCR3+CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and CD11c+ DC into the tumor microenvironment. The culmination of this bimodal approach was a profound “spreading” in the repertoire of tumor-associated antigens recognized by CD8+ TILs, in support of the therapeutic superiority of combined DAS + VAC immunotherapy in the melanoma setting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».